8月10日，國際學術期刊Nature Metabolism雜志在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所王瑩研究組和時玉舫研究員題為“Glycolytic neutrophils accrued in the spleen compromise anti-tumour T cell immunity in breast cancer”的研究成果，揭示了乳腺癌進展中脾臟嗜中性粒細胞競爭性消耗葡萄糖，借以PKM2影響STAT5磷酸化，從而抑制T細胞抗腫瘤免疫應答的新機制。
腫瘤免疫微環境特征與功能的解析，極大地豐富了人們對腫瘤發生與發展的理解，并開啟了腫瘤免疫治療的新紀元。大量研究表明，腫瘤病灶中紊亂的代謝微環境，是干擾抗腫瘤免疫應答的巨大障礙。然而，抗腫瘤免疫應答的啟動和維持受多重因素的影響，不僅涉及腫瘤病灶內腫瘤細胞與微環境，也與病灶外的免疫組織和器官的免疫狀態密切相關。因此，腫瘤組織微環境中T細胞耗竭、反應性下降機制的理解是提升抗腫瘤免疫治療有效性的關鍵。
依靠正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）技術，研究人員發現浸潤性乳腺癌患者和乳腺癌小鼠的脾臟葡萄糖代謝與腫瘤負荷之間存在顯著的正相關關系。利用乳腺癌小鼠模型，研究人員發現嗜中性粒細胞的顯著聚集是引起脾臟代謝改變的主要細胞類群。更重要的是，通常只有淋巴細胞駐留的脾臟白髓，也出現了大量的嗜中性粒細胞浸潤，以及廣泛的嗜中性粒細胞與淋巴細胞相互作用。結合代謝組學、免疫學研究等手段，研究人員發現白髓中的中性粒細胞通過與T細胞競爭葡萄糖，借以代謝途徑引起T細胞的無能狀態，限制其抗腫瘤能力。這一過程發生在T細胞到達腫瘤部位之前。脾臟嗜中性粒細胞對環境中葡萄糖的剝奪借以影響T細胞的丙酮酸激酶2（pyruvate kinase M2, PKM2），調控PKM2與STAT5的相互作用，顯著抑制STAT5信號通路，而該信號通路對于T細胞增殖和功能分子的表達至關重要。同時，在不激活能量感受器AMPK的情況下，抑制PKM2即可降低STAT5的磷酸化水平。由此，研究人員提出嗜中性粒細胞以葡萄糖剝奪的方式，通過PKM2抑制STAT5信號通路從而干擾T細胞應答的分子機制。此外，利用核苷類似物的示蹤實驗，研究人員證實脾臟嗜中性粒細胞的來源至少存在脾內造血和骨髓招募兩種途徑。其中，脾臟嗜中性粒細胞的駐留，受到腫瘤誘導趨化因子CCL9與嗜中性粒細胞表達的CCR1的調控。阻斷CCR1可以降低嗜中性粒細胞在脾臟的比例和數目，且抑制腫瘤的生長。作為CCL9的主要來源，脾臟間充質基質細胞在招募和促進脾內嗜中性粒細胞駐留中扮演重要角色。該研究揭示了嗜中性粒細胞調控脾臟代謝微環境，抑制T細胞抗腫瘤免疫應答的新機制，為理解嗜中性粒細胞與T細胞的相互作用遠程調控乳腺癌發生與發展提供了嶄新視角。
中國科學院上海營養與健康研究所博士王瑜、博士研究生徐慕晗為該論文的共同第一作者。中國科學院上海營養與健康研究所王瑩研究員、時玉舫研究員為論文的共同通訊作者。該工作得到了上海全景云醫學影像診斷中心石華錚教授，以及復旦大學紅房子醫院孫建教授的合作支持。該工作得到了科技部國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金委的資助，以及中國科學院上海營養與健康研究所所級公共技術平臺和動物平臺的支持。
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