2023年8月23日，國際學術期刊American Journal of Human Genetics在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所李昕研究組題為“An RNA informed dosage sensitivity map reflects intrinsic functional nature of genes”的研究論文。該研究提出了新的基因劑量約束的度量方法，并基于此提出孟德爾遺傳顯隱性背后的內穩態原理。

　　孟德爾遺傳疾病為什么會有顯性和隱性的區分是一個長期未得到充分解答的問題。對基因劑量約束的全面度量是回答這一問題的關鍵，然而由于人類群體中基因失活的突變是很罕見的（即所謂的罕見?。?，要系統理解基因的劑量敏感性有很大的難度。研究團隊通過觀察自然人群的遺傳多態性，發現調控元件的遺傳多態性也可以反映相應基因的劑量敏感性。鑒于這一發現，研究團隊利用自然人群中的調控元件（即調控DNA轉錄為RNA的元件）的遺傳多態性并結合機器學習模型系統性地度量了基因在各個器官組織中的劑量敏感性。

　　通過這一新構造的覆蓋人體49個組織16,448個常染色體基因的劑量敏感性圖譜，研究團隊發現基因的劑量約束來源于維持機體內穩態的負反饋機制。生物控制系統和所有控制系統的原理一致，效應器（酶/轉運體/細胞因子/受體）是劑量耐受的（對應基因突變是隱性遺傳），而控制器（轉錄因子/激酶/離子通道/轉錄翻譯機器）是劑量敏感的（對應基因突變是顯性遺傳）?；谠O定點（set-point）的負反饋機制（即控制器根據系統離設定點的差來決定效應器的調節方向），是通量平衡方程（物質守恒和能量守恒）的通用解法，也是生命體控制系統穩態維持的普遍機制。其中，通量的大?。ㄎ镔|流、能量流）是由效應基因直接調節的，而負反饋的設定點（如血糖、體溫、血壓等）是由控制基因所決定的。

　　基因的劑量敏感性是判斷基因突變的顯隱性和遺傳疾病發病機制的關鍵依據。該項研究利用人群大數據首次在跨組織維度構建了基因劑量敏感性度量，這一圖譜為判斷基因突變對人體健康的影響提供了系統性的參考。同時，該研究揭示了孟德爾遺傳顯隱性和生命系統內穩態的聯系，并對疾病的干預和治療提出了相應的啟示。以能量平衡為例，由于負反饋的機制，對效應基因（如葡萄糖轉運GLUT4/糖原合成GYS2/脂質合成DGAT2）的劑量干預并不能影響系統的穩態或糾正失衡狀態（即疾病狀態），對設定點（set-point）控制基因的干預（如葡萄糖感應GCK/能量感應AMPK/脂質感應PPAR）能干擾內穩態或糾正失衡狀態。

　　中國科學院上海營養與健康研究所李昕研究員為本論文通訊作者，博士生董丹玥為本論文第一作者。研究得到了國家自然科學基金、科技部國家重點研發計劃和中國科學院上海營養與健康研究所的支持。本工作所基于的大數據資源來自國際合作的生物樣本庫GTEx、gnomAD和UKBiobank。

圖：孟德爾遺傳和生命系統內穩態的聯系

　　原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2023.08.002