2023年10月12日，國際學術期刊Cell Death & Disease在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所詹麗杏研究組題為“Polarity Protein AF6 functions as a modulator of necroptosis by regulating ubiquitination of RIPK1 in liver diseases”的最新研究成果。研究闡釋了細胞極性蛋白AF6在肝臟疾病中對壞死性凋亡調控的重要作用；AF6通過調控RIPK1 K376位點的泛素化水平，從而在多種肝臟疾病中促進壞死性凋亡通路的激活，并加重肝臟細胞的死亡與炎癥。該研究為細胞極性因子參與調控細胞死亡及炎癥提供了新的證據，并為臨床監測與治療提供了新的分子靶標。

　　在實驗室前期的一系列研究中，研究人員發現了細胞極性因子AF6與糖代謝穩態之間的關系，發現肝臟原代細胞在棕櫚酸和油酸等脂質過載情況下，肝臟中AF6蛋白發生異常高表達。研究人員構建了與代謝紊亂、脂質堆積和炎癥密切相關的非酒精性脂肪肝炎（NASH）模型，發現在NASH臨床病人與模型小鼠中AF6的表達顯著增加。測序基因富集結果顯示壞死性凋亡是其主要的細胞死亡形式。通過RNA-seq技術以及細胞和動物水平的篩選，研究人員發現不僅在非酒精性脂肪肝炎中，在急性肝損傷、肝臟纖維化、糖尿病以及肝細胞癌等肝臟疾病中，均存在AF6的表達顯著增強與壞死性凋亡的執行者p-MLKL的激活，并且兩者具有顯著的相關性。機制研究發現，AF6可以與決定細胞存活的關鍵因子RIPK1相互作用，進一步通過去泛素化酶USP21調控RIPK1 K376位點的泛素化水平，從而改變細胞命運促進壞死性凋亡的發生。此外，研究人員在小鼠體內通過構建不同的肝臟疾病模型，結果顯示肝臟特異性敲除AF6顯著減弱MLKL的磷酸化水平，同時肝臟損傷程度和炎癥水平也顯著減緩。最后，在另一種TNFα誘導的系統性炎癥反應綜合癥中，確認AF6的高表達顯著降低小鼠的核心溫度，促進TNFα刺激的壞死性凋亡以及全身炎癥反應相關的機體致死性。

　　本研究不僅首次驗證了多種肝臟高脂性疾病中，細胞極性因子AF6高表達與TNFα誘導調控壞死性凋亡的發生有關，也解釋了NASH等高脂相關的肝臟慢性疾病中，肝臟上皮細胞暴露于炎癥信號中更具有“脆弱性”的機制，提示應對高脂環境肝臟極性信號的獨特機制，也為肝臟慢性代謝性疾病如NASH等改善肝臟上皮穩態提供了治療靶標。

　　中國科學院上海營養與健康研究所詹麗杏研究員、章海兵研究員以及浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院徐驍教授、汪愷醫師為該論文的共同通訊作者，中國科學院上海營養與健康研究所博士生王心宇為第一作者。該研究獲得了科技部國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金委項目等項目的資助。

圖注：在肝臟慢性代謝性疾病如NASH中，AF6蛋白可以與壞死性凋亡關鍵信號RIPK1相互作用，進一步通過去泛素化酶USP21調控RIPK1 K376位點的泛素化水平，從而改變細胞命運促進壞死性凋亡的發生。

　　文章鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37828052/

　　8月25日，詹麗杏研究組發表在國際學術期刊Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis的題為“Scribble promotes fibrosis-dependent mechanisms of hepatocarcinogenesis by p53/PUMA-mediated glycolysis”的另一項研究成果，Scribble最早被認為是一個抗癌基因，其基因突變、表達缺失能夠促進肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤的發展。研究人員發現Scribble在肝癌發生發展過程中，在肝上皮腫瘤細胞中異常積累。研究人員采用DEN聯合CCl4誘導的肝癌動物模型，證明Scribble在腫瘤中異常上調伴隨著p53和PUMA的表達增加，進一步在細胞水平證明Scribble蛋白異常核定位，可能通過p53/PUMA介導的線粒體丙酮酸攝入減少，從而促進肝癌細胞的Warburg Effect（瓦博格效應），從而促進肝癌的進展。Kaplan-Meier分析也證明肝癌中高表達的Scribble與病人總生存期和無復發生存期縮短顯著相關。

　　該項研究提供了在肝纖維化相關的肝癌發生中，Scribble作為一種可能的腫瘤驅動因子的可能機制，闡釋其與肝癌的階段性異質性以及與P53功能調控的潛在相關性。中國科學院上海營養與健康研究所詹麗杏研究員與浙江大學附屬杭州第一人民醫院徐驍教授為文章的共同通訊作者，中國科學院上海營養與健康研究所吳燕君博士為第一作者。該研究獲得了科技部國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金委面上項目等項目的資助。

圖注：在肝纖維化向肝癌的疾病進展中Scribble表達持續增加，Scribble異常核定位通過與p53的相互作用穩定并促進下游PUMA轉錄，驅動PUMA介導的線粒體丙酮酸攝入障礙，從而產生Warburg Effect，促進肝癌進展。

　　文章鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37632981/