10月19日，美國科學院院刊（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）在線發表中國科學院上海營養與健康研究所王瑩課題組和時玉舫研究員題為“MHC Class Ib-restricted CD8⁺ T Cells Possess Strong Tumoricidal Activities”的研究成果，發現一種具有強效腫瘤殺傷功能、抵抗耗竭的T細胞亞群，并揭示其識別與活化的細胞與分子機制。

　　CD8⁺ T細胞是抗腫瘤免疫應答的核心。目前，以CD8⁺ T細胞為基礎的腫瘤免疫治療策略（如CAR-T細胞、TCR-T細胞）的研究方興未艾，然而其普適性低、實體腫瘤分布差、易于呈現耗竭表型，以及生產的高額成本是腫瘤免疫治療實現突破的關鍵瓶頸問題。其核心問題之一是缺乏具有廣譜腫瘤殺傷能力的通用型T細胞原型的認識，無法形成“off-the-shelf”T細胞治療產品。

　　研究發現，主要組織相容抗原Ib分子（major histocompatibility complex, MHC）限制性CD8⁺ T（Ib-CD8⁺ T）細胞具有廣譜腫瘤殺傷能力。這群Ib-CD8⁺ T細胞不僅能夠廣泛殺傷多種腫瘤細胞，如黑色素瘤、腸癌、肺癌、肝癌等，而且能夠直接殺傷MHC I類分子缺失的腫瘤細胞，在實現高效腫瘤殺傷功能的同時，并不損傷正常組織。通過單細胞轉錄組與單細胞TCR測序聯合分析，研究發現這群腫瘤殺傷性Ib-CD8⁺ T細胞高表達細胞殺傷因子，如IFNγ、GZMA、GZMB等，同時耗竭相關分子如PD-1、TIM3和TOX-1呈現低表達。更為顯著的是，Ib-CD8⁺ T細胞用于治療實體腫瘤時，可以呈現腫瘤部位的顯著聚集和寡克隆擴增，有效抑制腫瘤生長，延長荷瘤小鼠壽命。此外，類似的腫瘤殺傷性CD8⁺ T細胞也可以在人的實體腫瘤組織中觀察到。

　　在上述研究基礎上，研究解析并揭示Ib-CD8⁺ T細胞被激活和執行抗腫瘤免疫應答的分子基礎。研究發現，MHC Ia分子為Ib-CD8⁺ T細胞的活化和功能執行提供重要信號，其作用于Ib-CD8⁺ T細胞時，可以顯著降低Ib-CD8⁺ T細胞的活化閾值。利用基因編輯技術或中和抗體阻斷，研究明確Tbet和NKG2D信號通路是MHC Ia分子預激活Ib-CD8⁺ T細胞抗腫瘤免疫功能的關鍵通路。該研究首次揭示Ib-CD8⁺ T細胞強而高效的腫瘤殺傷功能，不僅拓展了CD8⁺ T細胞抗腫瘤免疫應答特性的理解，同時為開發以Ib-CD8⁺ T細胞為基礎的腫瘤免疫治療策略奠定了扎實基礎。

　　中國科學院上海營養與健康研究所博士后李清、林良宇為該論文的共同第一作者。中國科學院上海營養與健康研究所王瑩研究員、時玉舫研究員為論文的共同通訊作者。該工作得到了科技部國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金委的資助，以及中國科學院上海營養與健康研究所所級公共技術平臺和動物平臺的支持。

圖注：腫瘤殺傷性MHC Ib限制性CD8⁺ T細胞在腫瘤部位克隆擴增

　　文章鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2304689120